Weizmann Enstitüsü’ndeki araştırmacılar, sirkadiyen saatin vücudun oksijen eksikliğine verdiği yanıtı nasıl düzenlediğini keşfetti ve bu durumun hastalıkların neden sabah erken saatlerde ortaya çıktığını açıklayabileceğini öne sürdü.
Detaylar haberimizde…
Astım, kalp krizi ve diğer birçok sağlık sorunu neden sabahın erken saatlerinde ortaya çıkma eğiliminde? Weizmann Bilim Enstitüsü Biyomoleküler Bilimler Bölümü’nden Prof. Gad Asher’in laboratuvarındaki araştırmacılar, bu gizemli fenomene olası bir açıklama getiren bir keşifte bulundular. Cell Metabolism dergisinde yayınlanan çalışmada, bilim insanları sirkadiyen saatimizin – her hücrede işleyen 24 saatlik iç moleküler saat – anahtar bir bileşeninin vücudun oksijen eksikliğine verdiği yanıtı da düzenlediğini buldular. Gün boyunca ve gece boyunca değişikliklere uğrayan bu bileşen, vücudun oksijen döngüsünden etkilenen hastalıkların ortaya çıkma zamanlamasını etkileyebilir.
Oksijen Eksikliğine Yanıt Verme Mekanizması
Nefes alan canlılar olarak, oksijen eksikliğini algılama ve buna yanıt verme yeteneğimiz, soluduğumuz hava kadar bizim için hayati önem taşıyor. 2019 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü, her hücrenin oksijen eksikliğine nasıl tepki verdiğini belirleyen anahtar protein olan hipoksi ile indüklenebilir faktör 1-alfa’yı (HIF-1α) keşfeden üç araştırmacıya verildi. Bol miktarda oksijen olduğu sürece protein kararsız kalır ve hızla parçalanır; ancak oksijen eksikliği olduğunda stabilize olur, birikir ve oksijen eksikliğine yanıt vermek için hayati önem taşıyan çok sayıda geni aktive ettiği hücrelerin çekirdeklerine girer.
BMAL1 Proteininin Rolü
Ancak, HIF-1α’nın tek anahtar oyuncu olmadığı ortaya çıktı. Asher’in laboratuvarında doktora öğrencisi Vaishnavi Dandavate ve Dr. Nityanand Bolshette liderliğinde yürütülen yeni bir çalışmada ekip, sirkadiyen saatlerimizin anahtar bir bileşeni olan BMAL1 proteininin de vücudun oksijen eksikliğine verdiği yanıtta önemli bir rol oynadığını ve HIF-1α proteinini stabilize etmek ve aktive etmek için gerekli olduğunu keşfetti. Dahası, çalışma ayrıca BMAL1’in sadece bir “pekiştirme”den daha fazlası olduğunu ve vücudun oksijen eksikliğiyle başa çıkma planını aktive etmede HIF-1α’dan bağımsız bir rol oynadığını gösteriyor. Bu yeni bulgular, vücudun oksijen eksikliğine verdiği yanıtın ve çeşitli tıbbi durumlarla başa çıkmasının neden gün boyunca ve gece boyunca değiştiğini açıklayabilir.
Genetiği Değiştirilmiş Fareler Üzerinde Yapılan Çalışma
Yıllardır metabolizma ve sirkadiyen saatler arasındaki bağlantıyı inceleyen Asher’in laboratuvarından araştırmacılar, daha önce karaciğer dokusunun günün farklı saatlerinde oksijen eksikliğine farklı tepki verdiğini keşfetmişlerdi. Oksijen, karaciğer dokusu ve sirkadiyen saatler arasındaki ilişkiyi daha derinlemesine anlamak için, karaciğer dokularında yukarıda belirtilen proteinlerden birini veya her ikisini de üretemeyen üç grup genetiği değiştirilmiş fare oluşturdular: İlk grup HIF-1α üretmedi, oksijen eksikliğine yanıtı düzenleyen protein; ikinci grup, sirkadiyen saatin anahtar bileşeni olan BMAL1’i üretmedi; ve üçüncüsü bunlardan hiçbirini üretmedi. Araştırmacılar daha sonra oksijen seviyeleri düşürüldüğünde her gruba ne olduğunu incelediler. BMAL1’in yokluğunda, HIF-1α proteininin oksijen eksikliğine normal bir yanıtta olduğu gibi birikmediğini buldular. Dahası, bu iki proteinin – ayrı ayrı ve birlikte – oksijen eksikliğiyle başa çıkmak için gereken genetik yanıtı aktive etmekten büyük ölçüde sorumlu olduklarını keşfettiler.
Sirkadiyen Saat ve Oksijen Eksikliği
Asher, “Hem proteinleri birleştiren keşfettiğimiz mekanizma, muhtemelen memelilerin oksijen eksikliğiyle başa çıkmasının ana mekanizmasıdır” diyor. “Bu ve diğer bulgular, sirkadiyen saatin sadece bilindiği gibi oksijen eksikliğine yanıt vermediğini, aynı zamanda vücudun oksijen eksikliğiyle başa çıkma mekanizmasını gerçekten aktive ettiğini anlamamıza yardımcı oldu.”
Bilim insanları, kontrol grubundaki ve karaciğer dokuları proteinlerden birini, HIF-1α veya BMAL1’i üretmekte başarısız olan farelerin aksine, bu proteinlerin her ikisinden de yoksun olan farelerin, zamana bağlı bir şekilde oksijen eksikliği koşullarında çok düşük hayatta kalma oranlarına sahip olduğunu keşfettiklerinde özellikle şaşırdılar: Ölüm oranları karanlık saatlerde yüksekti, ancak gün ışığı saatlerinde aynı koşullar altında yüksek değildi. Bu bulgular, HIF-1α ve BMAL1 kombinasyonunun oksijen eksikliğiyle başa çıkmada zamana bağlı önemli bir rol oynadığını göstermektedir.
BMAL1 ve Günlük Değişimler
Asher, “BMAL1’in doğal sirkadiyen döngüsü boyunca değişikliklere uğradığını biliyoruz, bu da ölüm oranlarının gün boyunca neden değiştiğini ve belki de oksijen eksikliğiyle ilgili hastalıkların neden zamana bağlı olduğunu açıklayabilir” diyor.
Karaciğer ve Akciğer Arasındaki İletişim
Çalışmanın bir sonraki aşaması, karaciğerlerinde iki proteinden hiçbirini üretmeyecek şekilde genetik olarak tasarlanmış farelerde ölüm nedenini açıklamaktı. Araştırmacılar, dokuda yalnızca hafif hasar olduğunu keşfettiklerinde şaşırdılar, bu da ölüm oranını kendi başına açıklamak için yeterli değildi. Ayrıca, bu farelerin oksijen eksikliği koşullarına maruz kalmadan önce bile düşük kan oksijen seviyelerine sahip olduklarını buldular. Bu bulgular, ölüm nedeninin akciğerlerin oksijen emme yeteneğindeki hasarla bağlantılı olduğu ve karaciğerin oksijen eksikliğine verdiği yanıtla bağlantılı olmadığı şüphesine yol açtı. Tüm şiddet seviyelerindeki karaciğer hastalığı olan birçok kişi, aynı zamanda akciğerlerdeki kan damarlarının genişlediği ve akciğerlerde hızlanan kan akışına yol açarak oksijen emme yeteneğini azalttığı hepatopulmoner sendrom adı verilen patolojik bir durum geliştirir. Araştırmacılar, karaciğerlerinde hem HIF-1α hem de BMAL1’den yoksun farelerde aynı fenomeni keşfettiler. Bu fareler şimdi, bu durumla ilgili mekanizmalara ışık tutabilecek çalışmalarda, hepatopulmoner sendrom için türünün ilk genetik araştırma modeli olarak kullanılıyor.
Nitrik Oksit Üretiminin Artması
Asher, “Akciğerlerde kan damarlarının genişlemesine neden olan nitrik oksit üretiminde artış tespit ettik. Sonuç olarak, kan akciğerlerden çok daha hızlı akar ve oksijeni verimli bir şekilde sağlamaz,” diye ekliyor. “Karaciğer hasarının akciğer fonksiyonunu hangi mekanizmalarla etkilediğini hala bilmiyoruz, ancak genetik fare modelimizden elde edilen ilk bulgular, karaciğer ve akciğerler arasındaki iletişimin bir parçası olabilecek ilginç bir protein grubuna işaret ediyor. Hepatopulmoner sendrom geliştiren farelerde bu iletişim bozulmuştu. Bu proteinler insan hastalarda da üretiliyorsa ve gerçekten sendromla bağlantılıysa, gelecekteki bir terapi için hedef görevi görebilirler.”
Derleyen: Enis Yabar
