Bağışıklık Molekülleri Beyni Etkiliyor: Enfeksiyonla Savaşan Moleküller Kaygı ve Sosyalliği Tetikliyor

Vücudun enfeksiyona karşı savunmasında önemli roller oynayan sitokinler adı verilen bağışıklık molekülleri, inflamasyonu kontrol etmeye ve diğer bağışıklık hücrelerinin tepkilerini koordine etmeye yardımcı oluyor. Artan kanıtlar, bu moleküllerin bazılarının hastalık sırasında davranışsal değişikliklere yol açarak beyni de etkileyebildiğini göstermekteriyor.

MIT ve Harvard Tıp Fakültesi‘nden yapılan iki yeni çalışma, IL-17 adı verilen bir sitokine odaklanarak bu kanıtlara yenilerini ekliyor. Araştırmacılar, IL-17’nin amigdala ve somatosensoriyel korteks olmak üzere iki farklı beyin bölgesinde etki göstererek iki zıt etki oluşturduğunu buldular. IL-17, amigdalada kaygı duygularını tetiklerken, kortekste sosyalleşmeyi teşvik ediyor.

MIT’den beyin ve bilişsel bilimler doçenti, Picower Öğrenme ve Bellek Enstitüsü üyesi ve çalışmaların kıdemli yazarlarından biri olan Gloria Choi, bu bulguların bağışıklık ve sinir sistemlerinin sıkı bir şekilde bağlantılı olduğunu gösterdiğini belirtiyor.

Choi, “Hastaysanız, içsel durumlarınızda, ruh halinizde ve davranışsal durumlarınızda pek çok şey olur ve bu sadece fiziksel olarak yorgun olmanızla ilgili değildir. Beyinle ilgili bir şeyleri vardır” diyor.

Harvard Tıp Fakültesi’nden immünoloji doçenti Jun Huh da, Cell dergisinde yayınlanan her iki çalışmanın da kıdemli yazarları arasında yer alıyor. Makalelerden biri Picower Enstitüsü Araştırma Bilimcisi Byeongjun Lee ve eski Picower Enstitüsü Araştırma Bilimcisi Jeong-Tae Kwon tarafından yönetilirken, diğeri Harvard Tıp Fakültesi doktora sonrası araştırmacısı Yunjin Lee ve Picower Enstitüsü doktora sonrası araştırmacısı Tomoe Ishikawa tarafından yönetildi.

Bağışıklık, Davranışları Etkiler Mi?

Choi ve Huh, IL-17’nin ateş etkisi olarak bilinen bir olayda yer aldığını bulduklarında birkaç yıl önce bu moleküle ilgi duymaya başladılar. Otistik çocuklarla yapılan geniş çaplı çalışmalar, ateşlendiklerinde davranışsal semptomlarının geçici olarak azaldığını ortaya koydu.

Choi ve Huh, 2019’da fareler üzerinde yaptıkları bir çalışmada, bazı enfeksiyon vakalarında IL-17’nin salındığını ve beynin korteksinin S1DZ olarak bilinen küçük bir bölgesini baskıladığını gösterdi. Bu bölgedeki nöronların aşırı aktivasyonu, farelerde tekrarlayan davranışlar ve azalmış sosyallik dahil olmak üzere otizm benzeri davranışsal semptomlara yol açabiliyor.

Choi, “Bu molekül, ateş olarak kendini gösteren bağışıklık sistemi aktivasyonunu, beyin fonksiyonundaki değişikliklere ve hayvanların davranışlarındaki değişikliklere bağlayan bir bağlantı haline geldi” diyor.

IL-17, altı farklı formda gelir ve ona bağlanabilen beş farklı reseptör vardır. Yeni yayınlanan iki makalede araştırmacılar, bu reseptörlerin beynin farklı bölgelerinde hangilerinin ifade edildiğini haritalamaya çalıştılar. Bu haritalama, IL-17RA ve IL-17RB olarak bilinen bir çift reseptörün, araştırmacıların daha önce tanımladığı S1DZ bölgesi de dahil olmak üzere kortekste bulunduğunu ortaya çıkardı. Reseptörler, propriyoseptif girdi alan ve davranışı kontrol etmede rol oynayan bir nöron popülasyonunda bulunuyorlar.

IL-17E olarak bilinen bir tür IL-17 bu reseptörlere bağlandığında, nöronlar daha az uyarılabilir hale geliyor, bu da 2019 çalışmasında görülen davranışsal etkilere yol açıyor.

Choi, “Davranışsal hafifletme için gerekli olduğunu gösterdiğimiz IL-17E, nöronların uyarılabilirliğini hemen azaltacağı için neredeyse bir nöromodülatör gibi davranır” diyor. “Bu nedenle, beyinde bir nöromodülatör gibi davranan bir bağışıklık molekülü vardır ve ana işlevi nöronların uyarılabilirliğini düzenlemektir.”

Choi, IL-17’nin başlangıçta bir nöromodülatör olarak evrimleşmiş olabileceğini ve daha sonra bağışıklık sistemi tarafından inflamasyonu desteklemede rol oynamak üzere kullanıldığını varsayıyor. Bu fikir, solucan C. elegans’ta IL-17’nin bağışıklık sisteminde hiçbir rolü olmadığını, bunun yerine nöronlar üzerinde etkili olduğunu gösteren önceki çalışmalarla tutarlı. IL-17, solucanlarda etkileri arasında bir sosyal davranış biçimi olan toplanmayı teşvik ediyor. Ek olarak, memelilerde IL-17E aslında S1DZ dahil korteksteki nöronlar tarafından üretiliyor.

Choi, “Belki de bazı IL-17 formları, beyinde bir nöromodülatör olarak hareket etmek için ilk ve en önemlisi evrimleşti ve belki daha sonra bağışıklık sistemi tarafından bağışıklık düzenleyicileri olarak hareket etmek üzere de kullanıldı” diyor.

Kaygıyı Tetiklemek

Diğer Cell makalesinde araştırmacılar, IL-17 reseptörlerini buldukları başka bir beyin konumunu – amigdalayı – araştırdılar. Bu badem şeklindeki yapı, korku ve kaygı dahil olmak üzere duyguları işlemede önemli bir rol oynuyor.

Bu çalışma, bazolateral amigdala (BLA) olarak bilinen bir bölgede, çift olarak çalışan IL-17RA ve IL-17RE reseptörlerinin ayrı bir nöron popülasyonunda ifade edildiğini ortaya koydu. Bu reseptörler IL-17A ve IL-17C’ye bağlandığında, nöronlar daha uyarılabilir hale geliyor ve bu da kaygıda bir artışa yol açıyor.

Araştırmacılar ayrıca, sezgisel olarak ters bir şekilde, hayvanlara IL-17 reseptörlerini bloke eden antikorlarla tedavi uygulandığında, vücutta dolaşan IL-17C miktarının arttığını buldular. Bu bulgu, özellikle ruh sağlığı üzerindeki potansiyel olumsuz etkileriyle ilgili olarak, sedef hastalığı tedavisi için IL-17-RA reseptörünü hedef alan bir ilacın klinik denemesinde gözlemlenen beklenmedik sonuçlarını açıklamaya yardımcı olabileceği düşünülüyor.

Choi, “Bu hasta grubunda yükselen IL-17 ligandının beyinde intihar düşüncesini tetikleyebileceği, hayvanlarda ise anksiyojenik bir fenotipin ortaya çıkabileceği bir olasılık olduğunu varsayıyoruz” diyor.

Choi, enfeksiyonlar sırasında bu kaygının, hasta bireyi enfeksiyonun yayılabileceği diğerlerinden uzak tutarak faydalı bir tepki olabileceğini öne sürüyor.

“Bağışıklık sisteminin patojenlerle savaşma ana işlevinin yanı sıra, yaptığı işlerden biri de konakçıyı ve ayrıca konakçının ait olduğu topluluğu korumak için konakçı davranışını kontrol etmektir” diyor. “Bağışıklık sisteminin bunu yapma yollarından biri de, iletişim aracı olarak beyne giden sitokinleri, salgılanan faktörleri kullanmaktır.”

Araştırmacılar, IL-17 reseptörlerine sahip aynı BLA nöronlarının aynı zamanda inflamasyonu baskılayan bir sitokin olan IL-10 için de reseptörlere sahip olduğunu buldular. Bu molekül, vücuda kaygı artık faydalı olmadığında onu kapatmanın bir yolunu sunarak IL-17’nin oluşturduğu uyarılabilirliğe karşı koyuyor.

Farklı Davranışlar

İki çalışma birlikte, bağışıklık sisteminin ve hatta tek bir sitokin ailesinin beyinde çeşitli etkiler yaratabileceğini öne sürüyor.

Choi, “Artık farklı beyin bölgelerinde, çok farklı davranışları düzenleyen farklı nöron popülasyonlarında ifade edilen farklı IL-17 reseptör kombinasyonlarımız var. Bunlardan biri aslında biraz olumlu ve sosyal davranışları geliştiriyor, diğeri ise biraz olumsuz ve anksiyojenik fenotipleri tetikliyor” diyor.

Laboratuvarı şimdi S1DZ bölgesine odaklanarak, IL-17 reseptör konumlarının ve onlara bağlanan IL-17 moleküllerinin ek haritalamasını yapıyor. Sonunda, bu nöroimmün etkileşimlerin daha iyi anlaşılması, araştırmacıların otizm veya depresyon gibi nörolojik durumlar için yeni tedaviler geliştirmelerine yardımcı olabilir.

Choi, “Bu moleküllerin bağışıklık sistemi tarafından yapılması, bize tedavi aracı olarak beyin fonksiyonunu etkilemek için yeni bir yaklaşım sunuyor” diyor. “Doğrudan beyne gitmeyi düşünmek yerine, bağışıklık sistemine bir şeyler yapmayı düşünebilir miyiz?”

Araştırmacılar sitokinleri ruh halini ve sosyal davranışı düzenleyecek şekilde değiştirebilirlerse, bu yaklaşım anksiyete bozuklukları ve otizmle ilişkili durumlar için çekici bir tedavi alternatifi sunabilir.

Araştırma, kısmen Jeongho Kim ve Brain Impact Foundation Nöroimmün Fonu, Simons Foundation Otizm Araştırma Girişimi, Simons Sosyal Beyin Merkezi, Marcus Vakfı, N of One: Otizm Araştırma Vakfı, Burroughs Wellcome Fonu, Picower Enstitüsü İnovasyon Fonu, MIT John W. Jarve Bilim İnovasyon Tohum Fonu, Young Soo Perry ve Karen Ha ve Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından finanse edildi.

Derleyen: Enis Yabar